Уилл Феррелл играет Мегамозга, инопланетного гения с ярко-синей кожей и увеличенным черепом, в котором находится интеллект уровня гения. Как и некий Человек из стали, Мегамозг был отправлен на Землю, чтобы избежать разрушения своего родного мира. Вначале фильма, вместо того, чтобы приземлиться в доме любящей семьи, Мегамозг оказывается в тюрьме, а его заклятый враг Метромен оказывается на попечении богатой пары и становится защитником Метро-Сити. А Мегамозга и его компаньона, в то же время, заключенные учат подробностям преступной жизни. Это приводит к годам раздора между Мегамозгом и Метроменом, и в истинном стиле супергероев / суперзлодеев преступник обычно проигрывает.
Однако самая большая неожиданность в фильме происходит в конце первого акта. На первый взгляд, «Мегамозг» развивается как обычная история о супергероях: Мегамозг и Миньон похищают репортёра Роксану Ритчи, надеясь заманить Метромена в ловушку. Но на этот раз ловушка действительно работает, поскольку слабое место Метромена — медь, а стены, куда его отправил Мегамозг, сделаны из этого металла. Затем луч смерти Мегамозга уничтожает героя, даруя Мегамозгу победу, к которой он стремился всю жизнь.